Behandlung von Entzündungen mit CDL ( Chlordioxydlösung) Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung auf der Basis einer wässrigen Lösung von Chlordioxid, zur Verwendung in der lokalen oder systemischen Behandlung von inneren akuten oder chronischen Entzündungen und dadurch hervorgerufenen, klinisch relevanten Symptomen oder Zuständen des menschlichen oder tierischen Organismus. Sie enthält 5 bis 1000 mg/l (ppm) gelöstes Chlordioxid (CIO2) und ist im gebrauchsfertigen Zustand im Wesentlichen frei von Chlorat-Ionen, Salzsäure und gasförmigem Chlor oder enthält diese Komponenten in einer Konzentration von jeweils maximal 1 mg/L (1 ppm).
Seit fast hundert Jahren wird Chlordioxid als wirksames, antimikrobielles Agens eingesetzt, wobei sich die Anwendungen bislang vor allem auf die Oberflächendesinfektion und Wasserhygienisierung beschränkt haben. Medizinisch-therapeutische Anwendungen sind jedoch ebenfalls bekannt, wenngleich in überraschend geringem Umfang, so beispielsweise für die äußerliche Haut- und Wunddesinfektion, für Wurzelbehandlungen in der Zahnmedizin, Mundspülungen gegen schlechten Atem oder Candidiasis, und ähnliche äußerlich-topische Anwendungen an Menschen und Tieren.
US 5 252 343 beschreibt 1993 die erfolgreiche Behandlung von Mastitis bei Kühen mit einer Chlordioxidlösung (CDL), durch Spülen der Zitzen am Euter der Kuh, wobei im Gegensatz zur herkömmlichen Antibiotikatherapie die Milch der mit CDL behandelten Tiere nicht verworfen werden musste, sondern weiterhin für den Konsum eingesetzt werden konnte. Dies deshalb, weil aus der Behandlung mit CDL offenbar keine Schadstoffe entstanden sind und keine potenziell gesundheitsgefährdenden Abbauprodukte des CI02 in relevanten Konzentrationen nachweisbar waren.
Zu den möglichen Wirkmechanismen von CI02 in Bezug auf Proteine, Aminosäuren, Nukleinsäuren, Polysaccharide, Lipide, Lipidmembranen, Bakterien, Sporen, Viren, Pilze, Einzeller, und höhere Parasiten gibt es reichlich Literatur. Umso mehr erstaunt es, dass dieses einfache Mittel CI02 noch immer keinen breiten Einsatz in der medizinischen und veterinärmedizinischen Therapie von Entzündungen und Infektionskrankheiten verzeichnet. Dies mag vielleicht mit einem in der Fachwelt weit verbreiteten, unvollständigen Verständnis der Physiologie der Immunabwehr bei Menschen und Tieren zu tun haben, demzufolge viele Krankheiten als durch freie Sauerstoff- oder Stickstoffoxidradikale verursacht angesehen werden und die Therapie daher auf eine Eliminierung solcher freier Radikale - in der Fachliteratur auch als «reaktive oxidative Spezies» (ROS) bezeichnet - durch die Gabe von Antioxidantien abzielt.
In seinem Review «Oxidative Shielding or Oxidative Stress? » aus dem Jahre 2012 (The Journal of Pharmacology and Experiments! Therapeutics, 2012, Vol. 342, No. 3, pp 608-618) versucht Robert Naviaux diesem Umstand nachzugehen und zeigt auf, dass reaktive oxidative Spezies wie freie Sauerstoff Radikale nicht die Ursache, sondern die Folge von Krankheiten sind. Oxidative Abschirmung sei ein Schutzmechanismus und dürfe daher kein Ziel für eine anti-oxidative Therapie sein.
Entzündungen sind ein essentieller Teil der hochkomplexen Immunabwehr des menschlichen und tierischen Organismus und dienen - sehr vereinfacht gesagt-vor allem dem Erkennen und Entfernen geschädigter oder infizierter Zellen des menschlichen oder tierischen Körpers sowie dem Abtransport der Zellreste abgestorbener Zellen. Dabei kommt vor allem den Mitochondrien sowohl als Energielieferanten als auch als Hersteller reaktiver oxidativer Spezies (ROS) und wichtiger Signalmoleküle einerseits sowie den Makrophagen als Fresszellen und Modulatoren der Immunabwehr andererseits eine überragende Bedeutung zu.
Es kann jedoch im Zuge von Krankheit oder einer geschwächten Immunabwehr zu überschießenden, aus dem Gleichgewicht laufenden Entzündungsreaktionen kommen, die dazu führen, dass nicht nur krankes Gewebe, sondern auch gesundes Gewebe in einem klinisch relevanten Ausmaß attackiert und geschädigt wird, beispielsweise durch die ROS aus den Mitochondrien, was in der Folge zu verschiedensten Krankheiten, einschließlich von Krebs, führen kann. Eine gestörte oder geschwächte Immunabwehr kann auch die mittelbare oder unmittelbare Folge von Medikamentenkonsum sein, wobei ein zu langsamer Abbau der Wirkstoffe und/oder Begleitstoffe durch Anhäufungen solcher Stoffe in- und außerhalb von Geweben zusätzliche unerwünschte Wirkungen nach sich ziehen kann. Es ist daher eines der vordringlichsten Ziele moderner Immunologie, diesem Umstand entgegenzuwirken, um die gewünschte Balance an destruktiven und regenerativen Vorgängen der Immunabwehr wiederherzustellen.
Zum möglichen Wirkmechanismus von CI02: [0009] Chlordioxid ist selbst ein Vertreter solcher ROS, hat aber ein anderes Wirkungsspektrum als die von den Mitochondrien erzeugten ROS. Wie die systemische oder topische Verabreichung therapeutischer Dosen von CI02 in das Geschehen der Immunabwehr im Detail eingreift, ist gegenwärtig nicht vollständig bekannt.
Jedoch zeigt die einschlägige Fachliteratur auf, dass Chlordioxiid, im Gegensatz zu Chlorit- und Chlorat-Ionen, nicht wahllos jegliches organische Material angreift, sondern vor allem Proteine und Aminosäuren mit sekundären und tertiären Aminen und/oder Sulfhydrylgruppen, vor allem Cystein, Methionin und Glutathion, sowie aromatische Aminosäuren wie Tyrosin und Tryptophan. Allgemein wird in der Fachliteratur von «elektronenreichen» Regionen organischer Moleküle gesprochen (siehe z.B. Lee et al.; Water Research 44, (2010), 555-566), die bevorzugt von Chlordioxid in einer oder mehreren aufeinander folgenden Stufen oxidiert werden.
Untersuchungen an Modellorganismen in vitro zeigen außerdem auf, dass antivirale Effekte durch die Gabe von CI02-Lösung vermutlich dadurch zustande kommen, dass je nach Virenart entweder Spikes so verändert werden, dass eine Anhaftung an die Wirtszelle nicht mehr erfolgen kann, oder dass das Viruskapsid wesentlich verändert wird, sodass die Immunogenität verloren geht, oder dass bestimmte Schritte in der Proteinbiosynthese negativ beeinflusst werden, so dass entweder die Transkription der Viren-RNA oder -DNA nicht mehr ordnungsgemäß funktioniert oder das Assembling der Viruspartikel gestört wird.
Bei der antibakteriellen und antifungalen Wirkung scheint die Fachwelt erkannt zu haben, dass dieser Effekt vor allem durch eine Störung der Zell-Membranen oder der Lipid-Membranen wichtiger Organellen durch CI02-Einwirkung bewirkt wird, wobei etwa durch Beschädigung von Membranproteinen, z.B. Tunnelproteinen, eine unspezifische Durchlässigkeit der Membranen für bestimmte Ionen verursacht wird, wodurch die Zellen, Organellen und/oder auch Bakteriensporen ihr Membranpotenzial nicht mehr aufrechterhalten können und daran zugrunde gehen.
Es gibt auch interessante Berichte über die Signalfunktion («signalling») kleiner Moleküle wie z.B. CI02, speziell in Bezug auf Apoptose-Auslösung, entweder direkt oder indirekt über die Modulation von ATR ADP oder GMP-Konzentrationen. Wobei Apoptose im Zusammenhang mit Immunabwehr keineswegs als negativ gesehen wird, sondern vielmehr als das begrenzte, rasche Eliminieren einzelner, geschädigter, insbesondere infizierter Zellen, um eine rasche Vermehrung der Erreger zu behindern, zum Wohl des Gesamtorganismus.
Noszticzius et al., beschreiben in ihrem Paper «Chlorine Dioxide Is a Size-Selective Antimicrobial Agent» (Noszticzius Z, Wittmann M, Käly-Kullai K, Beregvâri Z, Kiss I, et al., 2013, PLoS ONE 8(11): e79 157. doi: 10.1371/journal.pone. 0 079 157) detailliert, warum die Verabreichung von CDL selektiv kleine Organismen wie Bakterien und Viren abtötet und Körperzellen unbehelligt lässt. Sie nähern sich dem Thema unter anderem von der reaktionskinetischen Seite und legen sehr plausibel dar, dass einerseits bestimmte Proteine und Aminosäuren vorrangig attackiert werden (siehe oben) und dass andererseits das Fluten kleiner Entitäten wie Bakterien mittels CI02 in einer keimabtötenden Menge einfach rascher vonstattengeht als bei wesentlich größeren Zellen wie Blutkörperchen oder somatischen Zellen. Darüber hinaus verfügen eukaryontische Zellen über Reparaturmechanismen gegenüber oxidativer Schädigung, insbesondere solcher von Sulfhydrylgruppen, die den Viren und Bakterien fehlen.
Vorbehalte in Teilen der Fachwelt gegenüber einer therapeutischen Nutzung von CI02 scheinen im Lichte der einschlägigen Fachliteratur daher eher auf einer ungenügenden Auswertung des bestehenden Fachwissens, vielleicht auch auf gewissen Vorurteilen, zu beruhen.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Gedanken von Naviaux einerseits und von Noszticzius et al. andererseits aufzugreifen und eine wasserbasierte Zusammensetzung bereitzustellen, die hochreines Chlordioxid als oxidatives Agens enthält und zur systemischen wie topischen Behandlung klinisch relevanter akuter oder chronischer Entzündungen, speziell auch im Bereich des Urogenitaltrakts und der Anorektal Region, bei Mensch und Tier, geeignet ist. Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, wie sie im unabhängigen Anspruch beschrieben ist. Weitere vorteilhafte Merkmale der Erfindung werden in den abhängigen Ansprüchen dargelegt.
Vorbehalte in Teilen der Fachwelt gegenüber einer therapeutischen Nutzung von CI02 scheinen im Lichte der einschlägigen Fachliteratur daher eher auf einer ungenügenden Auswertung des bestehenden Fachwissens, vielleicht auch auf gewissen Vorurteilen, zu beruhen. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Gedanken von Naviaux einerseits und von Noszticzius et al. andererseits aufzugreifen und eine wasserbasierte Zusammensetzung bereitzustellen, die hochreines Chlordioxid als oxidatives Agens enthält und zur systemischen wie topischen Behandlung klinisch relevanter akuter oder chronischer Entzündungen, speziell auch im Bereich des Urogenitaltrakts und der Anorektal Region, bei Mensch und Tier, geeignet ist. Diese Aufgabe wird durch eine Zusammensetzung gelöst, wie sie im unabhängigen Anspruch beschrieben ist. Weitere vorteilhafte Merkmale der Erfindung werden in den abhängigen Ansprüchen dargelegt.
Unter «inneren» Entzündungen sollen in diesem Zusammenhang jene Entzündungen und entzündlichen Zustände verstanden werden, die sich nicht oder nicht ausschließlich an der äußeren Körperoberfläche, d.h. an der Haut bzw. in den äußeren Hautschichten, abspielen, sondern die in darunter liegenden Geweben, inneren Organen, Schleimhäuten, Gelenken, Körperflüssigkeiten, Blutgefäßen, Nerven, Knochen, etc. aktiv sind.
Im Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung bei Entzündungen könnte die Wechselwirkung mit Histaminen, Thiolen und Phenolen eine Rolle spielen. Wird CI02 außerdem gleichzeitig mit DMSO oder MSM (Dimethylsulfon) verabreicht, so ergibt sich daraus eine abgeschwächte, besser kontrollierbare oxidative Intervention bei gleichzeitigem Dämpfen des im kranken Organismus des Patienten vorherrschenden oxidativen Stresses sowie einer Unterdrückung der Bildung von Superoxiden und Wasserstoffperoxid durch die Mitochondrien. Des Weiteren gilt es zu bedenken, dass bei den Spülungen des Darmtrakts oder der Harnröhre und der Harnblase gleichzeitig auch die antiviralen und anti-mikrobiellen Effekte des CI02 zum Tragen kommen und den kurativen Effekt dieser Behandlungsmethode gegebenenfalls erheblich unterstützen können. Auch lässt sich mit einer erfindungsgemäßen Darmspülung das Mikrobiom des Darmtrakts gezielt beeinflussen und für eine Regeneration einer gesunden Darmflora in günstiger Weise vorbereiten.
Die Reaktionsprodukte auf Seiten des CI02 sind in physiologischen Flüssigkeiten letzten Endes NaCI und Wasser.
In einer Ausführungsform bezieht sich die Erfindung daher auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die bevorzugt hochreines Chlordioxid (CI02) in einem wässrigen Medium enthält und für eine systemische Anwendung in Form von Lösungen zum therapeutischen Spülen von Darm, Harnleiter und/oder Harnblase geeignet ist.
Die Zusammensetzung enthält gelöstes CI02 in einer Konzentration von typischerweise 5 bis 1000 ppm, entsprechend 5 bis 1000 mg/l, Für die meisten Anwendungsfälle ist jedoch ein Konzentrationsbereich von 10-500, insbesondere von 25-300 ppm am besten geeignet.
«Hochrein» bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Zusammensetzung im Wesentlichen frei ist von Chlorgas, Salzsäure und Chlorationen. Erzielt wird dies durch ein Herstellungsverfahren, welches nicht dem üblichen Schema der Herstellung einer Chlordioxidlösung (CDL) durch Ansäuern einer Natriumchlorat-Lösung folgt, sondern CI02 mittels Elektrolyse einer pH-neutralen NaCI-Lösung, mit nachgeschaltetem Gaswaschverfahren, generiert. Die schonende, bei einer Spannung von 6 V vorgenommene, Elektrolyse führt direkt zur Bildung von CI02, wobei NaCI02 und NaCI03 nur in sehr geringen Mengen, typischerweise in Konzentrationen von weniger als 1% bezogen auf die Konzentration von CI02, als Nebenprodukte gebildet werden. Auch freie Salzsäure und gasförmiges Chlor entstehen - wenn überhaupt - nur in geringsten Mengen. Die Konzentrationen an Na-Chlorat, Chlorgas und Salzsäure liegen in der frisch hergestellten, konzentrierten CDL (1000-2000 ppm CI02) typischerweise in einem Bereich von jeweils maximal 10-20 ppm und in der gebrauchsfertigen, verdünnten CDL bei maximal 1-2 ppm oder darunter.
Der Vorteil einer hochreinen CDL besteht vor allem darin, dass die Möglichkeit allfälliger unerwünschter Wirkungen, die für Na-Chlorit und vor allem für Na-Chlorat in der Fachliteratur beschrieben werden, noch weiter gesenkt wird, was vor allem für Formulierungen und Zusammensetzungen von besonderer Bedeutung ist, die als Infusionslösungen oder Injektionslösungen eingesetzt werden sollen.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die neben äußerlicher, topischer Anwendung vor allem für systemische, innere Anwendungen in Form von Darm- oder Blasenspülungen geeignet sein soll, kann einen Tonizitätsregulator enthalten, der es erlaubt, die Lösung isotonisch einzustellen. Als Tonizitätsregulatoren kommen ionische Substanzen wie NaCI oder KCl in Frage, aber auch nicht-ionische Substanzen und hier vor allem Vertreter aus der Gruppe der Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide und niedermolekularen Polyole.
Die Mono- und Disaccharide werden bevorzugt aus der Gruppe: Glucose, Fructose, Saccharose und Mannose ausgewählt und die Polylole bevorzugt aus der Gruppe: Glycerol, Erythritol, Mannitol, Sorbitol, Inositol, Xylitol, Threitol und Maltitol.
Eine isotonische Kochsalzlösung enthält 9 g NaCI pro Liter Wasser (0.9%), die daraus entstehende Osmolarität von 290-300 mosmol/l entspricht der Osmolarität des Blutes, die auch mittels KCl oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren der erwähnten ionischen und nicht-ionischen Tonizitätsregulatoren eingestellt werden kann.
Speziell für Injektions- und Infusionslösungen kann es von entscheidender Bedeutung sein, den pH-Wert der CDL an jenen des Blutes in einem Bereich von ca. pH 7.3-7.5 anzupassen, um allfällige unerwünschte Wirkungen zu vermeiden. Zu diesem Zweck kann zur CDL ein pH-Regulator, insbesondere ein Puffersystem, zugesetzt werden. Als geeignet wird ein Bikarbonat-Puffer oder auch ein Phosphatpuffer (z.B. PBS) angesehen. Auch wenn Studien in vitro gezeigt haben, dass für manche Anwendungszwecke ein höherer pH der CDL von Vorteil wäre, so ist doch bei Injektionslösungen vordringlich auf eine Kompatibilität mit dem Blut-pH-Wert zu achten. Für andere Anwendungen, beispielsweise rektale Einläufe, Darmspülungen, Blasen- und/oder Harnröhre-Spülungen können auch höhere oder gegebenenfalls niedrigere pH-Werte eingestellt werden.
Für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, insbesondere jene, die für eine längere, wiederkehrende Anwendung vorgesehen sind, kann der Zusatz weiterer Komponenten aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Vitamine, Mineralsalze und Spurenelemente von Vorteil sein.
Die erfindungsgemäße CDL kann als Konzentrat mit einem CI02-Gehalt von typischerweise 1000-2000 ppm hergestellt werden, welches typischerweise unter aseptischen Bedingungen in 25 ml Glasampullen aus braunem Standard-Ampullenglas abgefüllt und bis zur Verwendung bei ca. 8 °C gelagert wird. Das Konzentrat kann ferner 1-5 Gew. % (10-50 g/L) an DMSO oder MSM (Methylsulfonylmethan, Dimethylsulfon), oder einem Gemisch aus beiden Komponenten enthalten. Diese Komponenten dämpfen und verzögern die Wirkung des Chlordioxids, sodass durch die Verabreichung bei Langzeitbehandlungen oder durch die Gabe grösserer Mengen innerhalb kurzer Zeit kein unerwünschter oxidativer Stress bewirkt wird. Außerdem verbessert der Zusatz dieser schwefelhaltigen Komponenten die Lagerstabilität der konzentrierten Lösung.
Die Lagerstabilität einer konzentrierten CI02-Lösung mit 1% DMSO-Zusatz beträgt mindestens 12 Monate bei einem Aktivitätsverlust an verfügbarem CI02 von max. 10%, Das Konzentrat wird unmittelbar vor der Anwendung mit z.B. isotonischer, pH-neutraler oder gegebenenfalls bicarbonat-gepufferter, NaCI-Lösung um einen Faktor 2- 500 verdünnt, um die erwähnten CI02-Gehalte von typischerweise 5-1000 ppm einer gebrauchsfertigen Lösung einzustellen.
Zur Herstellung einer 50 ppm CDL wird unmittelbar vor der Behandlung eine 25 ml Glasampulle (1000 ppm) mit pH-neutraler oder vorzugsweise leicht alkalischer Kochsalzlösung (pH 7.3-7.5, mit Bicarbonatpuffer eingestellt), und auf 500 ml verdünnt, woraus eine CI02-Konzentration von ca. 50 ppm resultiert. Um eine 25 ppm CDL zuzubereiten, kann eine 25 ml Ampulle (1000 ppm) auf einen Liter verdünnt werden.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen CDL lassen sich nicht nur die Entzündungen selbst behandeln, sondern auch damit häufig verbundene Begleiterscheinungen oder Symptome wie erhöhte lokale Körpertemperatur, Fieber, kleine Gewebsläsionen, Schmerzen, Rötungen, Schwellungen, Wucherungen, Verdickungen, Verhärtungen, Knoten, Geschwülste und Geschwüre. Bespiele solcher mit Entzündungen verbundenen Begleiterscheinungen und Symptome umfassen Anal- und Genitalwarzen, Analkrebs, Analfissuren, anorektale Abszesse, Appendizitis, Autismus, Zöliakie, Dickdarmkrebs, Darmträgheit, Morbus Crohn, Diarrhoe, Divertikulitis, Fäkalinkontinenz, Analfisteln, Blähungen, Hämorrhoiden, Morbus Hirschsprung, entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease), intestinale Adhäsionen, intestinale Pseudoobstruktion, Reizdarm, Lactose-Intoleranz, «leaky gut» Syndrom, Lupus erythematosus, Darmpolypen, Proktitis, Rektalkrebs, Kurzdarmsyndrom, ulzerative Colitis, Darmverschlingung, Morbus Whipple, Nephritis, Prostatitis, Zystitis.
Ebenso lassen sich mit der erfindungsgemäßen CDL Schäden an der Darmschleimhaut, beispielsweise hervorgerufen durch Chemo- oder Strahlentherapie, verringern und auch eine durch z.B. Antibiotika oder andere Medikamente pathologisch gestörte Darmflora positiv beeinflussen und regenerieren.